免疫球蛋白疗法提升复发性流产患者妊娠成功率

静脉注射免疫球蛋白治疗复发性流产四次或四次以上妇女。对于寻求代生或代怀服务的家庭，了解先进医疗方案如供卵代怀至关重要。背景：目前还没有治疗不明原因反复妊娠丢失(uRPL)的有效方法。我们的目的是研究在妊娠早期高剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)给药是否可以改善uRPL妇女的妊娠结局，这可能与代生儿子电话咨询相关。方法：在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，原发性uRPL患者从妊娠第6周开始，连续5天每天注射400mg/kg的IVIG或安慰剂。该研究的患者有4次以上流产史和至少一次染色体核型正常的流产，排除生化妊娠。主要结局是妊娠22周的持续妊娠率，而活产率是次要结局。我们分析了所有接受研究药物的妇女(intention-to-treat，ITT)和排除因胚胎染色体异常而流产的妇女(调整ITT)。结果：从至102名女性被随机分配，分别接受IVIG(n=53)或安慰剂(n=49)。3例女性被排除；因此，ITT人群中50例女性接受IVIG，49例女性接受安慰剂。在ITT人群中，IVIG组的妊娠22周持续妊娠率（31/50[62.0%]/49[34.7%]；OR=3.95%；p=0.009）和活产率(29/50[58.0%]/49[34.7%]；OR=2.95%；p=0.03)高于安慰剂组。与安慰剂组相比，在妊娠5周接受IVIG的女性中，妊娠22周时的持续妊娠率(OR=6.95%；p＜0.001)和活产率(OR=4.95%；p=0.003)显著增加，但在妊娠6周接受IVIG的妇女中，增加并不明显。IVIG组4例新生儿有先天性异常，安慰剂组无先天性异常(p=0.28)。结论：在极早期妊娠中，高剂量IVIG改善了有4次或4次以上uRPL女性的妊娠结局。方法研究设计和参与者纳入标准：（1）原发性RPL(定义推测：先前没有一次妊娠持续到22周以上的反复妊娠丢失史)且没有过活产的妇女；（2）≥4次RPL，排除生化妊娠；（3a）无子宫解剖学异常、无甲状腺功能异常(游离T4或TSH水平异常)、无夫妻染色体异常、无抗磷脂抗体阳性(抗心磷脂抗体,抗β糖蛋白I抗体和狼疮抗凝物)，或凝血因子XII、蛋白S和蛋白C缺乏，并且至少有过一次胚胎染色体核型正常的流产。（3b）对子宫纵膈进行外科手术矫正，药物治疗甲状腺功能障碍，偶发抗磷脂抗体检测阳性、凝血因子XII、蛋白C和蛋白S缺乏的患者予以小剂量阿司匹林和肝素联合治疗。在进行了以上治疗方案后，患者仍然经历过至少一次胚胎染色体核型正常流产；（4）年龄小于42岁。排除标准：（1）夫妻染色体异常，抗磷脂综合征按照悉尼标准定义，或者最近一次抗磷脂抗体检测呈阳性；（2）尽管有糖尿病或糖耐量异常但是没有治疗；（3）接受过IVIG治疗RPL；（4）有妊娠≥22周的死胎史；（5）恶性肿瘤治疗；（6）血栓栓塞史；（7）休克史和免疫球蛋白过敏史；（8）IgA缺乏或血清IgA水平＜5mg/dL。由于日本人或东南亚人鲜有凝血因子V莱顿因子或凝血酶原基因突变，本研究没有评估这方面的凝血异常。随机化和盲法参与者被随机分配到、药物组或安慰剂组，比例为1:1。使用SAS来生成随机化代码，并由分配管理器随机指定种子号。这些药瓶用不透明的封条包裹，以确保预先指定的医生或药剂师无法区分，这些医生或药剂师没有参与药物分发、给药或评估。参与者、医生和护士都被设盲。为了均衡影响流产的因素，对年龄(≥35岁对35岁)和流产次数(4或5次|≥6次)进行了随机化分层。治疗方案所用治疗药物为5%人免疫球蛋白G，以生理盐水为安慰剂。药物400mg/kg或安慰剂8mL/kg，静脉滴注，连续5d。治疗开始于妊娠6周和超声检查发现孕囊后6天。如果发生流产，尽可能使用G显带或微阵列方法对绒毛进行染色体核型分析。统计分析样本量是根据日本RPL的流行病学调查结果计算的。有4次、5次和6次流产的妇女的活产率分别为65±0%、58±8%和34±2%。流产≥4次的妇女给予100g免疫球蛋白治疗后，活产率为89.8%。假设活产率为42%−48%(安慰剂)和75%(IVIG)，α=0.β=0.20。每组40名妇女具有80%的把握度。由于胚胎染色体异常导致的流产是事后确定的，持续招募受试者直到最终参与者人数增加约20%。计算妊娠22周时的持续妊娠率、活产率及其95%可信区间[CI]。采用Fisher’s精确概率检验对两组进行比较。为了估计持续妊娠率，绘制了妊娠期的Kaplan-Meier曲线。流产和死胎被定义为事件，无论是早产还是足月分娩，调查那些有活产结局的妇女。评估妊娠12周、22周、28周和34周的持续妊娠率，并计算IVIG与安慰剂组的风险比。结果从到104名女性接受了评估，102名女性被随机分配到接受IVIG(n=53)或安慰剂(n=49)治疗；IVIG组中有3名女性在注射前撤回知情同意术或已经发生了流产。在其余99名妇女中，在ITT人群中，50名妇女接受了静脉注射免疫球蛋白，49名妇女接受了安慰剂(图1)。这些研究药物从妊娠4周+3天开始至6周+6天开始。两组的基线特征和方案依从性相似(表1)。治疗后，IVIG组有19名妇女流产，安慰剂组有31名妇女流产。IVIG组19例流产中，12例染色体核型正常，3例染色体数目异常，2例因标本质量不佳而不明，2例因流产物自然排出无法分析。在安慰剂组的31例流产中，20例染色体核型正常，10例染色体数目异常，1例不明原因。安慰剂组中有1例因被查出为无脑儿，通过人工流产终止妊娠。IVIG组的其余47名妇女和安慰剂组的38名妇女包括在调整的ITT人群中(图1)。IVIG组持妊娠22周续妊娠率(31/62.0%)高于安慰剂组(17/34.7%)(OR=3.95%−6.97；p=0.009)。IVIG组活产率(29/58.0%)高于安慰剂组(17/34.7%)(OR=2.95%−5.86；P=0.03)。在调整ITT人群中，IVIG组(47名妇女)和安慰剂组(38名妇女)的持续妊娠率和活产率在统计学上没有差异(表2)。在意向治疗人群中，Kaplan-Meier估计妊娠12周、22周、28周和34周的持续妊娠率，安慰剂组分别为38.8%、36.7%、36.7%和36.7%；IVIG组分别为68.0%、62.0%、60.0%和60.0%。IVIG和安慰剂对持续妊娠率的HR=0.47(95%CI：0.26−0.82)，经log-rank检验显示有显著差异(p=0.007)。在调整ITT人群中，Kaplan-Meier对妊娠28和34周的持续妊娠率的估计在安慰剂组分别为47.4%、44.7%、44.7%和44.7%；在IVIG组分别为72.3%、66.0%、63.8%和63.8%。IVIG与安慰剂对持续妊娠率的HR=0.52(95%CI：0.27−0.98)，经log-rank检验有显著差异(p=0.04)。在有活产的妇女中，IVIG组的分娩时胎龄早于安慰剂组，早产率(13/29[44.8%]VS1/17[5.9%])和胎儿生长受限(10/29[34.5%]VS0/17[0%])均高于安慰剂组。活产人数为30人，其中IVIG组有一对双胞胎，安慰剂组有17对。IVIG组除双胞胎外，出生体重低于安慰剂组，小于胎龄儿比例(12/28[35.7%]比0/17[0%])高于安慰剂组。IVIG组的3例流产和安慰剂组的10例流产的染色体核型存在数目异常，而IVIG组的4例流产和安慰剂组的1例流产的染色体核型未知。两组流产或先天畸形的染色体核型正常率/异常率差异无统计学意义。IVIG组有4例新生儿先天畸形，安慰剂组无一例先天畸形(p=0.28)。32例流产患者的正常染色体核型包括XX(n=23)和XY(n=9)。这种比例失调可能在一定程度上源于母体组织的污染。(表3)。尽管IVIG组50名妇女中有4名(8.0%)和安慰剂组49名妇女中1名(2.0%)出现先兆子痫(p=0.36)，但没有发生血栓栓塞事件。接受IVIG治疗的50名女性中有23名(46±0%)有轻微的不良反应，包括9名(18.0%)肝酶升高，4名(8.0%)头痛，4名(8.0%)皮疹，2名(4.0%)发烧，而安慰剂组49名女性中共有3名(6.1%)有不良反应。为了评估开始治疗的时间与妊娠结局之间的关系，受试者被分为怀孕4周或5周开始治疗的妇女和怀孕6周开始治疗的妇女。妊娠22周继续妊娠(OR=6.95%−17.78；P0001)和活产(OR=4.95%−13.49；P=0003)，妊娠22周继续妊娠(OR=5.95%−16.30；P=0.004)和活产(OR=4.95%−11.84；在改良ITT人群中，IVIG组在妊娠4周或5周开始的妇女中显著高于安慰剂组，但在6周开始的妇女中不显著。受试者还被分为有5次流产史的妇女和有≥6流产史两个亚组，以评估流产次数与妊娠结局之间的关系。在ITT人群中，IVIG组妊娠22周的持续妊娠率(OR=10.95%−55.36；p=0.009)和活产(OR=7.95%−38.32；p=0.03)；在有≥6流产史的妇女中，IVIG组妊娠22周的持续妊娠率(OR=8.95%−47.23；p=0.04)和活产(OR=6.95%；p=0.05)显著高于安慰剂组。讨论针对uRPL患者，以往的RCT在卵泡期使用中剂量IVIG治疗(50g，每周一次或每4周一次)，在妊娠早期或中期，有过≥≥或≥4次流产的妇女。然而，这些中剂量IVIG治疗的疗效仍未被证实。本研究入组的原发性RPL病例比以往RCT纳入更为严格，且≥4次流产和至少1次染色体核型正常的流产史。为了使RPL参与者更加同质，只登记了原发性RPL。此外，在妊娠早期，从妊娠6周开始，第一次给予高剂量IVIG(每天20g，连续5天)。因此，该随机对照试验显示，在ITT人群中，高剂量IVIG治疗RPLs≥4且原因不明的女性显著增加妊娠22周持续妊娠率和活产率。在ITT和调整ITT分析中，对妊娠22周的持续妊娠率和活产率的效果在妊娠4或5周开始服药的妇女中更明显，但在妊娠6周开始服药的妇女中没有效果。该随机对照试验首次证明，妊娠5周开始的高剂量IVIG治疗对uRPL≥4次的妇女有效。在本研究中，大剂量IVIG治疗在大多数妇女中耐受性良好，没有人因为不良反应而停止治疗。然而，与安慰剂组相比，IVIG组分娩时胎龄更早，早产率和胎儿生长受限率更高。同样，与安慰剂组相比，IVIG组的出生体重更低，胎龄较小的比率更高。对于原因不明的严重RPL病例，在妊娠早期进行高剂量IVIG治疗可能不足以产生足月分娩或正常胎儿生长，而在这些病例中，高剂量IVIG治疗可以有效防止早期流产。IVIG组早产率增加和胎儿生长受限可能有两个主要原因:1)在妊娠早期大剂量的IVIG可能会对子宫滋养细胞的侵袭产生负面影响，只有在妊娠晚期才会显现出来;2)或者，高剂量的IVIG治疗可能会挽救一些本来会因免疫紊乱而流产的胎儿，但这种治疗只是抑制了免疫紊乱，部分增加了后来对胎盘的免疫损伤和胎儿生长受限的风险。此前的一项研究也发现，原因不明的RPL患者接受高剂量IVIG治疗后，早产率和胎儿生长受限率较高。总而言之，早孕期大剂量IVIG可改善≥4次uRPL妇女的妊娠结局。这种新的治疗方法将给患有严重uRPL的妇女带来勇气和希望，因为她们希望生育。然而，这项试验有几个限制和潜在偏倚。为了尽可能排除偶尔经历染色体核型异常而反复流产的妇女，本试验纳入了经历≥4原因不明原因流产和至少一次染色体核型正常流产的妇女。与之前的IVIG试验相比，这些纳入标准是最严格的。因此，对99名参与者的怀孕进行了6年零3个月的跟踪调查；然而，这个数字并不大。对于继发性RPL，大剂量IVIG治疗的疗效没有进行评估。在妊娠早期接受大剂量IVIG治疗的妇女应在整个妊娠期仔细监测并发症。进行大规模的国际临床试验，以证实大剂量IVIG治疗对uRPL的疗效。本文只选取文献部分内容，此译文未经允许禁止转载。